冬去春来，2022年4月23日，【2022  CSCO指南大会】如约而至。来自全国各地的知名学者饱含对学术的热情在线上与我们一同相聚，共话肿瘤领域最新进展，探讨热点话题。

目前，肺癌是全球第二大常见癌症，也是中国男性中最常见癌症。在探索更有效的治疗方案的道路上，研究学者一直在前进。在此次大会上，《2022 CSCO小细胞肺癌诊疗指南》进行了更新。为此【ONCO前沿】特邀吉林省肿瘤医院程颖教授为我们讲解《2022 CSCO 小细胞肺癌诊疗指南》的更新要点及其在临床工作中的指导意义。

专家简介：

程颖 教授

一级教授，博士研究生导师，博士后工作站导师

享受国务院特殊津贴，卫生部突出贡献中青年专家

吉林省肿瘤医院党委书记 

吉林省癌症中心主任

吉林省肿瘤医院恶性肿瘤临床研究一体化诊疗中心主任

吉林省肺癌诊疗中心主任

中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长

CSCO小细胞肺癌专业委员会主任委员

CSCO临床研究专家委员会候任主任委员

中国抗癌协会肺癌专业委员会候任主任委员

CSCO非小细胞肺癌专业委员会副主任委员

CSCO肿瘤大数据专家委员会副主任委员

中华医学会肿瘤学分会肺癌专委会副主任委员

中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会副主任委员

中国医师协会肺癌培训专业委员会副主任委员

全国医师定期考核肿瘤专业编辑专业委员会副主任委员

国家卫生、计生委常见肿瘤规范化诊疗专家组成员

吉林省医师协会肿瘤医师分会主任委员

吉林省医学会肿瘤专业委员会主任委员

担任《中华肿瘤杂志》等多家杂志编委

问题一：2022年中国临床肿瘤学会（CSCO）指南会顺利于云端召开，您作为小细胞肺癌指南编写组的组长，可否分享一下您对于《2022 CSCO小细胞肺癌诊疗指南》本次更新内容的真知灼见？

近几年，小细胞肺癌（SCLC）研究领域取得了前所未有的进步，无论是免疫检查点抑制剂等抗肿瘤新药的成功、新靶点新机制药物的尝试，还是分子分型的探索，进展与成绩有目共睹。更加值得一提的是，中国学者在SCLC领域开展的研究越来越多，尤其是在CSCO的指导和带领下，CSCO小细胞肺癌专家委员会在SCLC抗肿瘤新药研究领域深耕十几年，取得了一系列令人瞩目的研究成果，在国际学术界频频发声，推动多个药物在中国上市，改变了中国SCLC患者的治疗困境。正是基于这些可喜的进步，CSCO小细胞肺癌专家委员会于2020年独立编写并发布了中国首部《CSCO小细胞肺癌诊疗指南》，并于2021年进行了首次更新，通过全国范围内的解读、巡讲和传播，成为临床医生的指导书和口袋书，极大提高了中国SCLC诊疗的规范化水平。

《2022 CSCO小细胞肺癌诊疗指南》的更新内容较去年明显增加，这也足以看出过去一年SCLC研究领域取得的大幅进步，尤其是在治疗方面，今年的指南有几个非常亮眼的更新内容。

1.在ES-SCLC的一线治疗中，新增“斯鲁利单抗+依托泊苷+卡铂 4周期后斯鲁利单抗维持治疗”作为ES-SCLC一线治疗的III级推荐（1A类），主要是基于国际多中心ASTRUM-005研究的良好结果，在2021年12月复宏汉霖官网公布的期中分析结果显示，斯鲁利单抗联合化疗组和安慰剂组的总人群中位OS分别为15.38个月和11.10个月，死亡风险降低达38%（中国亚组达41%），2年总生存率（OSR）分别为43.2%和8.0%，这是研究首次证实了PD-1抑制剂联合化疗也能够为广泛期小细胞肺癌带来生存获益，是首个中国研究者主导的国际多中心ES-SCLC一线免疫治疗的研究，这项研究也获得国际的认可，2022年4月7日FDA授予日斯鲁利单抗治疗SCLC孤儿药资格，是中国研究者对SCLC治疗领域的重要贡献，详细结果将在今年的ASCO会议进行口头报告。因为斯鲁利单抗已经在中国获批上市，4月11日NMPA也受理了斯鲁利单抗治疗ES-SCLC适应症的申请，考虑到药物可及性，因此在指南中给予了推荐，进一步丰富了中国SCLC患者的治疗选择。

2.在小细胞肺癌免疫治疗中我们不仅拥有了PD-1抑制剂，我国自主原发的PD-L1抑制剂阿得贝利单抗也不负众望，在广泛期小细胞肺癌一线治疗的3期研究CAPSTONE-1研究中证实阿得贝利单抗联合化疗获得15.3个月的OS，带来获得生存的改善，鉴于CAPSTONE-1研究中阿得贝利单抗卓越的疗效和良好的安全性，也作为新增部分写入指南注释部分。

3.基于CASPIAN研究度伐利尤单抗已经在中国获批SCLC适应症，因此在ES-SCLC的一线治疗中，将“度伐利尤单抗 + 依托泊苷 + 卡铂或顺铂4周期后度伐利尤单抗durvalumab维持治疗”由III级推荐修订为I级推荐（优选，1A类）；

4.在ES-SCLC的一线治疗和复发SCLC的治疗推荐中，将“曲拉西利或G-CSF（含铂化疗±免疫检查点抑制剂前预防应用）（2A类）”作为II级推荐（2A类），并在注释内容中增加相关描述内容。曲拉西利是一种高效、选择性、可逆的CDK4/6抑制剂，可诱导造血干/祖细胞（HSPCs）及淋巴细胞暂时停滞在G1期，减少暴露于化疗后的DNA损伤和细胞凋亡，降低化疗药物对骨髓细胞的损伤。G1T28-02、G1T28-05证实曲拉西利组较安慰剂组可显著改善患者化疗体验，降低疲劳、中性粒细胞减少、贫血和血小板减少的发生率，并减少G-CSF的使用和输血。曲拉西利已经得到了FDA的加速批准上市，中国多家单位共同开展的曲拉西利在接受卡铂联合依托泊苷或拓扑替康治疗的广泛期SCLC患者的III期研究也已经完成入组。2021年12月，曲拉西利也被国家药监局药品审评中心（CDE）纳入优先审评审批程序。

5.此外，在指南的注释部分，还加入了多项中国学者牵头开展的研究内容，如SHR-1316-Ⅲ-301研究、TQB2450-III-04研究、JUPITER028研究和BGB-A317-312研究等，体现了中国学者在SCLC研究领域的努力和探索，非常有望日后进一步改写指南。在局限期SCLC内科治疗的注释内容中，增加了免疫治疗的现状和目前正在进行的重要研究比如ADRIATIC、SHR-1316-III-302等研究的描述内容，是改变局限期小细胞肺癌的希望。在放疗领域增加了胸部放疗和海马保护PCI增加相关证据支持。

6.在病理学诊断方面，指南更新了WHO 2021年肺癌神经内分泌肿瘤分类，并完善了相关描述内容。同时，在注释内容中，重点强调了SCLC分子分型的研究进展，随着对SCLC异质性的深入认识，未来可能会践行出以分子生物学为指导的临床新兴疗法。除了单纯SCLC以外，在复合型SCLC、支气管/肺神经内分泌肿瘤、副瘤综合征、放疗并发症等章节也进行了细微的更新和调整。

整体而言，2022年CSCO小细胞肺癌诊疗指南延续了以往的专业性、权威性和引领性，更新内容不仅紧跟目前国内外的诊疗前沿，同时中国研究证据逐渐增多，还兼顾了我国不同区域的普适性，更加符合中国国情，便于理解学习和临床应用，对于推动我国SCLC诊疗规范化水平有重要的意义。

问题二：2020年《CSCO小细胞肺癌诊疗指南》独立编写并出版发行，为我国提供了最权威、最专业的小细胞肺癌指南，充分体现出中国制造和中国特色，符合我国各阶层肿瘤诊疗的实际需要。自此之后每年CSCO指南会都会对此进行更新，您认为指南每年更新的意义有哪些？

《CSCO小细胞肺癌诊疗指南》是中国首部也是目前唯一一部针对于SCLC的临床诊疗指南，与NCCN等国际指南相比，内容更为丰富，除了SCLC的诊治内容外，像复合SCLC、转化SCLC、神经内分泌肿瘤、并发症处理等都有专门的章节。同时，在编写过程中专家组也非常用心、把握细节，对于推荐药物和方案的剂量、用法甚至是用药先后顺序都进行了详细的标注，临床医生学习和使用时可以在一本指南中找到所需内容，更为方便。另外，指南引用了很多中国的研究数据，兼顾了我国不同层级地区的医疗差异，具有更好的普适性。

从2020年《CSCO小细胞肺癌诊疗指南》独立出版以来，每一年都会按照CSCO指南工作委员会的要求进行一次内容更新，虽然与非小细胞肺癌相比，SCLC指南的更新内容相对较少，但意义重大。

首先，在过去的几十年里SCLC的治疗手段十分有限，疗效也不理想，属于难治性疾病，SCLC患者的临床诊治需求非常迫切。随着近年来免疫治疗在SCLC取得突破性进展以后，新的免疫药物、作用于不同靶点的靶向药物、新型化疗药物层出不穷，SCLC新药研究领域迎来了新的浪潮，越来越多的研究者投身于SCLC研究当中，每年也都会有新的研究结果公布或新药获批上市，为了缓解中国SCLC患者的治疗困境，CSCO小细胞肺癌专家委员会一直坚持每年更新一次指南，综合评估药物的证据级别和临床可及性，及时把最新的循证医学证据补充到指南里，让患者能及时用到好药、救命药，获得更好的疗效和生存。

其次，尽快提升我国SCLC的规范化诊疗水平是独立编写指南的初衷之一。因为我国不同地区诊疗规范性仍存在很大的差距，很多地区的医生对于一些治疗方法、尤其是新药的应用时机、人群、剂量、方案等细节的把控并不严格，滥用、过度治疗的情况并不少见，所以在更新指南内容时，专家组也会将一些能够指导临床治疗的重要研究进展加入其中，为临床实践提供参考依据。此外，今年3月国家的新《医师法》已经正式施行，其中明确“要求医师遵循药品临床应用指导原则、临床诊疗指南和药品说明书等合理用药，另外对有循证依据但超说明书的用药行为也进行了认可”，在法律法规的要求下，具有权威性、专业性的《CSCO小细胞肺癌诊疗指南》也成为评估医生合理用药的重要参考依据，所以每年及时更新指南对于指导和保证医生从业规范性具有更深层次的意义。

问题三：CAPSTONE-1研究是首个针对于中国广泛期小细胞肺癌免疫一线治疗的III期研究，受到了国内外的广泛关注，您作为主要研究者在今年2022 AACR年会上报告了该研究的结果，能否为我们简单介绍该研究结果及意义？此外，您认为该研究结果未来是否也会影响我国CSCO诊疗指南？

在刚刚结束不久的2022年AACR会议上，我作为主要研究者代表CAPSTONE-1研究团队在全球首次报告了该研究的结果。这项研究是由我和中国医学科学院肿瘤医院的王洁教授作为共同主要研究者在2018年牵头发起的全国多中心、双盲、安慰剂对照的III期研究，主要研究目的是探索我国自主研发的PD-L1抑制剂阿得贝利单抗注射液联合依托泊苷和卡铂一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的疗效和安全性。CAPSTONE-1研究于2018年12月启动，共有全国47家医院参与。主要研究终点是总生存期（OS），次要研究终点包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）和安全性等。

研究共有462例患者入组，其中230人接受了阿得贝利单抗联合化疗，232人接受了安慰剂联合化疗。结果显示，与安慰剂联合化疗相比，阿得贝利单抗联合化疗的中位总生存期显著延长，分别为15.3个月和12.8个月，死亡风险降低了28%（HR 0.72 [95% CI 0.58-0.90]，单侧p=0.0017）。1年OS率为62.9%和52.0%，2年OS率为31.3%和17.2%，在事先定义的亚组分析中也观察到了与总体人群基本一致的结果。BICR评估的PFS，阿得贝利单抗联合化疗组和安慰剂联合化疗组分别为5.8个月和5.6个月（HR: 0.67, 95%CI:0.54-0.83，P<0.0001），6个月和12个月的PFS率分别为：49.4% vs 37.3% 和19.7% vs 5.9%，研究者评估的PFS与BICR结果相似，在事先定义的亚组同样也有PFS获益。两组ORR分别为70.4%和65.9%，DoR分别为5.6个月和4.6个月，阿得贝利单抗联合化疗组同样具有优势。

此外，在在药物安全性方面，阿得贝利单抗联合化疗组治疗相关的不良事件（TRAEs）和3级以上的TRAEs的发生率与安慰剂联合化疗组发生率是相似的，安全性较好。两组irAEs的发生率分别为27.8%和17.2%，最常见的是甲状腺功能降低和肝功能异常。

CAPSTONE-1研究的成功，为中国SCLC诊疗发展画上了浓墨重彩的一笔。

首先，该研究是首个针对于中国ES-SCLC患者免疫一线治疗的III期研究，也是目前已经公布结果的、样本量最大的中国SCLC免疫治疗数据。该研究不仅进一步证实了IMpower133和CASPIAN研究的结论——免疫一线治疗ES-SCLC可以得到生存获益，联合治疗组15.3个月的中位OS也进一步刷新了ES-SCLC患者总生存纪录，进一步增强了人们对免疫靶向药物在SCLC治疗中价值的认可和信心，也体现了中国研究者对SCLC治疗领域的重要贡献。

其次，该研究也是中国民族药企自主研发新药的又一次突破，阿得贝利单抗是恒瑞医药自主研发的人源化PD-L1单克隆抗体，与已经在中国上市的国外PD-L1抑制剂阿替利珠单抗和度伐利尤单抗比较具有不同的表位，临床前研究发现阿得贝利单抗有非常强的亲和力和较高的受体占有率。CAPSTONE-1研究的成功将助推阿得贝利单抗在中国的上市进程，2022年1月NMPA已经受理其上市许可申请，待日后获批上市将会打破国外PD-L1抑制剂在国内市场的垄断地位，带领中国SCLC治疗进入民族原研免疫药物治疗的崭新时代。此外，民族原研药物在性价比、可及性和未来医保政策等方面也会更有优势，未来将会帮助足球app排行榜中国SCLC患者有机会、有能力接受免疫药物治疗。

CAPSTONE-1研究取得的重大突破结果在《2022 CSCO小细胞肺癌诊疗指南》中也有体现。按照CSCO指南工作委员会的要求，收录研究的数据截止时间为3月1日，当时CAPSTONE-1研究的具体数据尚未对外公布，但考虑到研究对于中国SCLC诊疗的重要价值，所以经过编写组专家的讨论和投票，一致推荐在“广泛期SCLC的初始治疗”章节的注释内容中增加了CAPSTONE-1研究的相关描述。随着研究结果的公布，如果阿得贝利单抗能在不久的将来成功获批适应症，必将真正改写中国小细胞肺癌诊疗指南，成为ES-SCLC患者一线治疗的重要推荐，让中国SCLC患者有足球app排行榜治疗选择。

问题四：尽管目前我国疫情肆虐，但经过不懈的努力，2022 CSCO指南会最终顺利与我们于云端如期相见，会议上众专家分享了各癌肿治疗的最新进展并指南的更新发布，您认为本次指南会的召开，能够为疫情期间肿瘤患者诊治带来怎样的深远影响和指导意义？

因为受到疫情的影响，在指南编写和更新期间，有一些专家是一边抗疫一边抽时间撰写和校对，力保出版工作如期完成。在指南会筹备期间，CSCO办公室做了大量的工作，一直在根据疫情变化动态调整会议举办形式，最终确定以线上为主、线下启动的方式举行，各指南编写组的解读专家们也是认真对待，接到任务后精心准备，确保及时、准确、清楚的将各瘤种诊疗指南的最新进展和更新内容呈现给大家。由于疫情防控的原因，有一些肿瘤患者的治疗受到了不同程度的影响，但隔离不隔爱，抗癌抗疫两不误，指南会议的召开，将进一步提升我国肿瘤诊疗的规范化水平，指导疫情期间肿瘤患者的管理，让患者得到妥善的诊治和管理。虽然疫情的原因，无法面对面的进行交流，但是通过云端相见，及时将最新的理念和进展传递给大家。